宁夏盐池：沙窝窝再响“创新经”******

　　【走进创新型县（市）】

　　最近，盐池成了宁夏的“明星县”——作为自治区唯一被科技部认定的全国首批创新型试点县（市），顺利通过验收。

　　“西北门户，关中要冲”，说的就是盐池。这里地处陕、甘、宁、蒙4省区交界处，曾是游牧与农耕文化的碰撞之地。兼容并蓄、敢为人先的创新精神，由此而生。

　　近年来，盐池县坚持实施创新驱动战略，着力推动新旧动能转换，以科技支撑民生改善为主线，让这一精神有了星火燎原之势。

　　在县委书记王海宁看来，他们的秘籍就是下好体系建设“先手棋”、亮出生态立县“绿色牌”、打造产业发展“新引擎”，有力推动县域经济稳中有进、进中趋优的同时，也让创新成果全民共享。

　　营造生态 激发创新活力

　　每到周末，盐池县奋林农畜交易中心的热闹总是最早划破黎明，周边养殖户都到这里交易滩羊。

　　谁也想不到，它的创办人、科技特派员强奋林曾经是个放羊娃。从只有3间羊棚的羊场到畜牧养殖和加工销售为一体的园区，强奋林生意越做越大，还在羊圈里搞起了“互联网+”。目前中心滩羊总交易额达2600万元，带动农民增收600余万元。

　　作为“中国滩羊之乡”，盐池县2021年滩羊饲养量达322.7万只，羊肉产量2.86万吨，规模化养殖比例70%，农民一半以上的收入来自于滩羊养殖。

　　“都说我胆子大、脑子活，我觉得跟全县整体氛围关系很大。”强奋林笑道。

　　激发创新活力，关键在于营造良好创新生态。

　　盐池县充分发挥创新引领发展的第一动力作用，研究出台《实施创新驱动战略推动工业经济高质量发展的意见》、连续8年修订“创新驱动28条”等政策，创新环境持续优化。

　　“在政府，我们是个‘特殊存在’。”盐池县科技局局长屈昊告诉科技日报记者。

　　他之所以这样说，是因为县四套班子分别成立了科技创新工作领导专班。扁平化的创新体系，让创新政策和机制“一竿子插到底”，有效推动了科技管理和地方特色基础研究及示范推广。

　　举一纲而万目张。在多元化科技创新投入体系的撬动下，盐池县财政研发经费投入保持30％的年增长率，累计发放“宁科贷”2480万元、贷款贴息300余万元，兑现企业创新驱动奖补资金2.6亿元，研究与试验发展（R＆D）经费投入增长率达30％以上。

　　三链融合 孕育发展伟力

　　要发展，更要高质量发展。盐池县紧盯创新主体不放松，推动各类创新要素向企业聚集。

　　2020年10月，宁夏深燃众源天然气有限公司放出一个“大卫星”——在国内首次实现BOG制取液氦产品示范运行，为解决国家战略氦资源短缺问题提供了有力借鉴。

　　“这是我们与中科院理化研究所、中科富海低温科技有限公司深入合作的硕果。”该公司副总经理常国宾表示。

　　东部的智慧，西部的激情，在这片土地上交织、升腾。

　　近年来，盐池县不断深化东西部科技合作机制，加强与中科院、上海交大等高校院所合作，研发推广一批支撑滩羊、黄花菜、化工能源等特色优势产业发展的新品种、新技术和新模式。最让当地人骄傲的滩羊产业，建起了全产业链现代农业体系，四登“国宴”餐桌。

　　如今，盐池县累计培育科技型企业89家，建成滩羊产业研究院等创新平台13个，合作实施科技项目45个，输出创新技术40项，技术合同成交1.56亿元。

　　这个山区小县深谙为创新“储值”的道理。

　　盐池县竭力打造引智育才“策源地”，已建立产学研科教示范基地10个，吸引30余名专家落脚或兼职；开展“百名专家基层服务行”工作，滩羊、牧草、生态建设、中药材4家自治区级专家团队扎根；累计选派科技特派员300余人，实施乡村振兴科技人才项目84个，培训农民3万余人次。

　　人才链和创新链、产业链相互融合，孕育出更加磅礴之力，在宁夏东部崛起一个创新高地。

　　改善民生 彰显科技魅力

　　科技为民、创新利民。亮出民生底色的地方，才有真的幸福。

　　在盐池县，科技创新不是一个个生硬的数字，县委政府将改善民生作为它的重要方向，融入了百姓生活的点点滴滴。

　　创新是推开窗就映入眼帘的那一抹绿。

　　曾经“风吹沙子跑，抬脚不见踪”的盐池县，通过集聚科研院所力量实施一批生态工程，到2021年底，全县森林覆盖率、草原综合植被盖度分别达到28.07%和58.45%，200多万亩严重沙化土地得到有效治理，100亩以上的明沙丘基本消除，成为毛乌素沙地治理全国样板。

　　创新是在家就能享优质医疗的那根线。

　　通过远程交流，花马池镇长城村村民陈晓露与县中医院专家确定了治疗方案，这种便捷的看病方式让她欣喜。近10年，盐池县85%以上的财力用于改善民生，县域就诊率达到95.8%，基层门诊率达到58.99%，实现了“检查在基层，诊断在县级”的目标，医改经验全国推广。

　　在这里，创新还是全区率先推进“互联网+教育”；是治安和交通领域实现全域覆盖、全网共享、全时可用、全程可控；是建立智慧扶贫综合管理服务平台，在全国创造金融扶贫“盐池模式”……

　　一件接着一件干，一届接着一届干，一张蓝图绘到底。盐池县每年实施的民生项目，从几十项增到了百余项。

　　截至2021年底，全县地区生产总值达到162.98亿元，工业总产值突破200亿元大关，人均GDP达到10.23万元，超过全国全区平均水平，光是国家级荣誉就捧回87项。

　　“为了增进民生福祉，科技创新、县域创新这条路，我们将坚定不移地走下去。”王海宁说。（本报记者 王迎霞）

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.